В 1111 году к городу на Дону подошёл князь Владимир Мономах, и поскольку он был захвачен половцами, поджёг его. Походы русских князей в 1111 и 1116 годах в этих краях согнали половцев с этих мест.
В 1894 году при строительстве железной дороги «Воронеж — Курск» здесь возник небольшой полустанок, названный по имени близлежащего села Семилуки. В то время здесь было всего лишь одно здание — дом путевого обходчика. А с 1 сентября 1926 года началось строительство. Так зарождалось новое поселение — рабочий посёлок Семилуки, который был образован в 1932 году.
Места возле города богаты археологическими памятниками. Первые сведения о памятниках археологии на территории Семилукского района относятся к XVII веку. В 20—30-е годы XX века семилукский участок реки Дон обследовался сотрудниками Воронежского краеведческого музея, в результате чего ими было открыто Семилукское городище.
В 1954—1956 годах в пределах Семилукского района проводились археологические разведки Верхнедонской экспедицией ИА АН СССР под руководством П. Д. Либерова. Среди значительного количества выявленных памятников, следует отметить три поселения на правом берегу Дона в окрестностях села Семилуки, датированные XVII—XVIII веками.
В 1965 году разведка по реке Ведуга была проведена экспедицией Воронежского государственного университета под руководством А. Д. Пряхина. В 1985 году нижнее течение реки Ведуга исследуется А. С. Саврасовым. В 1985 году район обследовался Ю. Д. Разуваевым. На территории села Семилуки им было открыто 2 поселения, мониторинг которых был осуществлён автором в 2006 году В 1999 году Ю. Д. Разуваев провёл раскопки линии укрепления этого городища.
В 2006 году археологом А. Н. Голотвиным была проведена археологическая разведка по правому берегу Дона от шоссейного моста через Дон в районе города Семилуки до впадения в Дон Ведуги. Было открыто городище Чернышова гора I. С городища была получена керамика воронежской и катакомбной культур эпохи бронзы (1-я пол. II тыс. до н. э.), борщевской культуры (X — 1-я пол. XI в.), древнерусского времени (XIII—XIV вв.). На поселениях выявлены материалы эпохи энеолита (репенская культура), бронзы (воронежская, катакомбная, абашевская, срубная культуры), раннего железного века (скифоидная, типа памятников Каширки-Седелок), древнерусского времени.
Некоторые историки Воронежского края связывают археологический памятник с летописным поселением Усугрув (в переводе с тюркского Ус — река, Угров — ров, гора), что означало поселение у реки на высокой горе[7]. Русское название этого поселения было, по-видимому, Огибень (так впоследствии был назван мужской монастырь). Существует в науке и попытки связать Семилукское городище и с летописным городом на Дону.